Скворцова Татьяна Юрьевна — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории нейровизуализации
197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 9
Tatyana Yu. Skvortsova — Cand. of Sci. (Med.), senior researcher of neuroimaging laboratory
197376, Saint-Petersburg, ulitsa Acad. Pavlova, 9
Савинцева Жанна Игоревна — кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории нейровизуализации
197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 9
Zhanna I. Savintseva — Cand. of Sci. (Med.), researcher of neuroimaging laboratory
197376, Saint-Petersburg, ulitsa Acad. Pavlova, 9
Гурчин Александр Феликсович — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории нейровизуализации
197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 9
Aleksander F. Gurchin — Cand. of Sci. (Med.), senior researcher of the neuroimaging laboratory
197376, Saint-Petersburg, ulitsa Acad. Pavlova, 9
Холявин Андрей Иванович — доктор медицинских наук, заведующий лабораторией стереотаксических методов
197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 9
Andrey I. Kholyavin — Dr. of Sci. (Med.), chief of the laboratory of stereotactic methods
197376, Saint-Petersburg, ulitsa Acad. Pavlova, 9
ВВЕДЕНИЕ: С 2016 года молекулярные маркеры, в частности, мутация гена, кодирующего ферменты изоцитратдегидрогеназы (IDH) 1 и 2, введены в качестве классифицирующего признака церебральных глиом, который влияет на прогноз заболевания. Поиск неинвазивных биомаркеров молекулярного профиля глиом необходим для повышения качества предоперационной диагностики, идентификации пациентов с хорошим и неблагоприятным прогнозом и определения тактики лечения.
ЦЕЛЬ: Изучение зависимости между IDH-генотипом диффузных церебральных глиом и метаболическими биомаркерами по результатам ПЭТ/КТ с 11С-метионином.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: Ретроспективному анализу подвергнуты результаты ПЭТ/КТ с 11С-метионином 260 больных в возрасте от 18 до 75 лет (медиана 40 лет) с глиальными опухолями головного мозга до начала лечения. На основе патоморфологического и молекулярного исследований операционного материала, включая определение мутации в гене изоцитратдегидрогеназы 1 (IDH1), диффузные глиомы были классифицированы согласно классификации опухолей ЦНС ВОЗ (2016). Метаболические биомаркеры включали вычисление индексов накопления (ИН) 11С-метионина (ИНмакс, ИНпик и ИНопух) а также метаболического объема опухоли.
Статистика. Для сравнения групп пациентов использованы непараметрические тесты. ROC-анализ применен для определения информативности выбранных предикторов молекулярного статуса глиомы и их пороговых величин. Использованы статистические программы Statistica 10,0 и MedCalc. Величина p<0,05 рассматривалась как значимая.
РЕЗУЛЬТАТЫ: Астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли взрослого типа согласно классификации ВОЗ (2016) были разделены на три группы: астроцитарные глиомы с мутацией в гене IDH1 (IDH1 mut) (n=95), астроцитарные глиомы без мутации в гене IDH1 (IDH1 wt) (n=103) и IDH1-мутантные олигодендроглиомы (n=62). Установлены значимые различия всех ИН между тремя молекулярными группами глиом. Порог ИНмакс, равный 2,27, разграничил IDH1 wt и IDH1 mut глиомы с чувствительностью 61% и специфичностью 77% (площадь под кривой AUC — 0,752). При рассмотрении подгрупп глиом, однородных по мутационному статусу гена IDH1 или степени злокачественности, дополнительно установлена зависимость ИН от гистотипа глиомы и ее градации. В мутантных олигодендроглиомах ИН был значимо выше, чем в мутантных астроцитомах, а в IDH1 wt астроцитомах значимые различия ИН установлены между Grade 2 и Grade 3–4. ИНмакс не был предиктором типа глиомы согласно классификации ВОЗ 2016, но позволил с чувствительностью 65% и специфичностью 89% (AUC 0,848) при пороге ИН >2,7 диагностировать кластер злокачественных глиом, включающий глиобластому Grade 4 IDH1 wt, астроцитому Grade 3 IDH1 wt, а также олигодендроглиому Grade 3 IDH1 mut. Сильная корреляция между изученными вариантами индекса накопления 11С-метионина позволяет использовать в диагностике любой индекс. Значимых различий метаболического объема опухоли между молекулярными типами глиом не установлено.
ОБСУЖДЕНИЕ: Предоперационное разграничение типа глиомы согласно классификации опухолей ЦНС ВОЗ 2016 г. на основе результата ПЭТ/КТ с 11С-метионином имеет существенные ограничения вследствие множества факторов, влияющих на его захват. В астроцитарных глиомах высокий ИН ассоциирован со злокачественной глиомой, имеющей дикий тип гена IDH1, однако отсутствие различий ИН между этими глиомами и Grade 3 IDH1-мутантными олигодендроглиомами не позволяет уверенно судить об IDH1-статусе опухоли при отсутствии других лучевых признаков гистотипа глиомы. Отсутствие различий ИН между астроцитомами Grade 2 и Grade 3 с мутацией в гене IDH1 поддерживает мнение об их рассмотрении как единой подгруппы менее агрессивных глиом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Метаболические биомаркеры при ПЭТ/КТ с 11С-метионином имеют ограниченную информативность в предоперационном суждении об IDH-статусе диффузной глиомы. Высокий ИН 11С-метионина ассоциирован со злокачественной глиомой, имеющей дикий тип гена IDH1 или олигодендроглиальную структуру.
INTRODUCTION: Since 2016, molecular markers, in particular, mutations in isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 and 2, have been introduced as a classifying feature of cerebral gliomas that provided superior prognostication. The search for non-invasive biomarkers of the molecular profile of gliomas is necessary to improve the quality of preoperative diagnostics, identify patients with good and poor prognosis and determine treatment tactics.
OBJECTIVE: Was to study the relationship between the IDH genotype of diffuse cerebral gliomas and metabolic biomarkers according to the results of PET/CT with [11C]methionine.
MATERIALS AND METHOD: The results of PET/CT with 11C-methionine were identified to a retrospective analysis of 260 patients aged 18 to 75 years (median 40 years) with untreated cerebral glioma. Based on histological and molecular genetic studies of the surgical material including the determination of a mutation in the isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1132H) gene, diffuse gliomas were classified according to the 2016 WHO classification of CNS tumors. Metabolic biomarkers included the calculation of tumor-to-brain ratio of 11С-methionine (TBRmax, TBRpeak and TBRmean) as well as the metabolic tumor volume (MTV). Statistics. Non-parametric tests were performed to compare the differences among patient groups. ROC curve analysis was performed to screen the optimal parameter and its best cutoff value for the discrimination of glioma genotype. All data analyses were performed using “Statistica 10,0” and “MedCalc” ststistical software. p-values less than 0.05 were considered statistically significant.
RESULTS: According to the 2016 WHO classification astrocytic and oligodendroglial tumors of the adult type were divided into three groups: astrocytic gliomas with a mutation in the IDH1 gene (IDH1 mut) (n=95), astrocytic gliomas without a mutation in the IDH1 gene (IDH1 wild type — IDH1 wt) (n=103), and IDH1-mutant oligodendrogliomas (n=62). Significant differences in all ratios between the three molecular groups of gliomas were established. TBRmax cutoff of 2.27 differentiated between IDH1 wt and IDH1 mut gliomas with a sensitivity of 61% and a specificity of 77% (area under curve — AUC 0.752). When considering subgroups of gliomas that are homogeneous in terms of the IDH1 status or Grade, the dependence of TBR on the glioma histotype and grading was additionally established. In IDH1 mut oligodendrogliomas, TBR was significantly higher than in mutant astrocytomas, and in IDH1 wt astrocytomas, significant differences in TBR were established between Grade 2 and Grade 3–4. TBRmax was not a predictor of glioma type according to the WHO 2016 classification due to significant overlap of individual of TBR values. But TBRmax allowed diagnosing a cluster of malignant gliomas, including glioblastoma and astrocytoma Grade 3 IDH wt, as well as oligodendroglioma Grade 3 IDH1 mut, with a sensitivity of 65% and a specificity of 89% (AUC 0.848) at a cutoff of TBR=2.7. A strong correlation between the three tumor-to-brain ratios allows any ratio to be used in diagnostics. There were no significant differences in MTV between molecular types of gliomas.
DISCUSSION: Distinguishing glioma types based on the 2016 WHO classification of the CNS tumors on the basis of 11Cmethionine uptake seems to be not reliable due to many factors that affect its uptake. In astrocytomas high TBR is associated with malignant grade and wild type IDH1 gene. However, the lack of differences in TBR between these astrocytomas and Grade 3 IDH1-mutant oligodendrogliomas does not allow one to predict the IDH1 status of the tumor in the absence of other radiological signs of the glioma histotype. The absence of differences in TBR between Grade 2 and Grade 3 astrocytomas IDH1 mut supports the view that they are considered as a single subgroup of lower grade gliomas.
CONCLUSION: PET/CT with 11C-methionine has limited potential to assess the IDH status of diffuse gliomas. High TBR is associated with malignant glioma with wild-type IDH1 gene or oligodendroglial structure.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.