Радиогеномика нейрогенных опухолей у детей: ретроспективное исследование

ВВЕДЕНИЕ: Экстракраниальные нейрогенные опухоли у детей представлены новообразованиями симпатической нервной системы и мозгового вещества надпочечников: ганглионевромами, ганглионейробластомами и нейробластомами. Основными прогностическими факторами, использующимися для стратификации пациентов на группы риска и во многом определяющими эффективность лечения, являются гистологический вариант опухоли и наличие амплификации гена MYCN.

ЦЕЛЬ: Оценить возможности количественной МРТ в определении гистологического варианта нейрогенных опухолей и прогнозирования наличия амплификации гена MYCN у детей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: Ретроспективно проанализированы данные 110 пациентов с первичными периферическими нейрогенными опухолями, проходивших терапию или получавших консультативное заключение в НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева в период с 2012 по 2022 г. с диагнозами ганглионеврома — 12, смешанная ганглионейробластома — 10, нейробластома — 88. Возраст пациентов на момент постановки диагноза в диапазоне от 15 дней до 16 лет, медиана возраста — 17 месяцев. Всем пациентам до проведения хирургического вмешательства и терапевтических интервенций выполнялась диффузионно-взвешенная МРТ, осуществлялась биопсия опухоли с определением амплификации гена MYCN методом FISH.

Статистика: Для определения пороговых значений измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) нейрогенных опухолей различного гистологического строения, а также с наличием и отсутствием амплификации гена MYCN был применен ROC-анализ (receiver operating characteristic). Различия качественных параметров в исследуемых группах пациентов анализировались с использованием критерия χ², а количественных — с помощью критериев Манна–Уитни и Крускала–Уоллиса.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Были определены пороговые значения показателя ИКД, позволяющие достоверно дифференцировать нейрогенные опухоли, богатые шванновской стромой (ганглионевромы и ганглионейробластомы, ИКД ≥1,25 мм²/с) и нейробластомы, а также нейробластомы без амплификации гена MYCN (0,78 <ИКД <1,25 мм²/с) и с наличием амплификации (ИКД ≤0,78 мм²/с). В первом случае чувствительность составила 0,95, специфичность — 0,94; во втором — 0,94 и 0,75 соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ: Полученные нами данные свидетельствуют о возможности разделения гистологических типов нейрогенных опухолей на основании количественной МРТ, значение ИКД позволяет дифференцировать ганглионевромы и ганглионейробластомы от нейробластомы, а также отличить нейробластому с наличием амплификации гена MYCN и без данного генетического события. Неинвазивная количественная МРТ позволяет оценить весь объем опухоли на этапе диагностики и экстремально низкое значение ИКД является радиогеномным признаком наличия амплификации гена MYCN при нейробластоме.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Количественная МРТ c определением ИКД нейрогенных опухолей позволяет не только разделить гистологические варианты нейрогенных опухолей, но и спрогнозировать наличие амплификации гена MYCN как наиболее неблагоприятного генетического маркера нейробластом.

1. Nakazawa A., Haga C., Ohira M., Okita H., Kamijo T., Nakagawara A. Correlation between the International Neuroblastoma Pathology Classification and genomic signature in neuroblastoma // Cancer Sci. 2015. Vol. 106, No. 6. Р. 766–771. doi: 10.1111/cas.12665.

2. Monclair T., Brodeur G.M., Ambros P.F. et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009. Vol. 2, No. 27. Р. 298–303, doi: 10.1200/JCO.2008.16.6876.

3. London W.B., Castleberry R.P., Matthay K.K. et al. Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children’s Oncology Group // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005. Vol. 27, No. 23. Р. 6459–6465, doi: 10.1200/JCO.2005.05.571.

4. Cohn S.L., Pearson A.D., London W.B. et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, No. 2. Р. 289–297. doi: 10.1200/JCO.2008.16.6785.

5. Attiyeh E.F., London W.B., Mossé Y.P. et. al. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353, No. 21. Р. 2243– 2253. doi: 10.1056/NEJMoa052399.

6. Berthold F., Spix C., Kaatsch P., Lampert F. Incidence, Survival, and Treatment of Localized and Metastatic Neuroblastoma in Germany 1979-2015 // Paediatr Drugs. 2017. Vol. 19, No. 6. Р. 577–593. doi: 10.1007/s40272-017-0251-3.

7. Liang W.H., Federico S.M., London W.B., Naranjo A., Irwin M.S., Volchenboum S.L., Cohn S.L. Tailoring Therapy for Children With Neuroblastoma on the Basis of Risk Group Classification: Past, Present, and Future // JCO Clin Cancer Inform. 2020. Vol. 4. Р. 895–905. doi: 10.1200/CCI.20.00074.

8. Ackermann S., Cartolano M., Hero B. et. al. A mechanistic classification of clinical phenotypes in neuroblastoma // Science. 2018. Vol. 362, No. 6419. Р. 1165–1170. doi: 10.1126/science.aat6768.

9. Kumps C., Fieuw A., Mestdagh P., et al. Focal DNA copy number changes in neuroblastoma target MYCN regulated genes // PLoS One. 2013. Vol. 8, No. 1. e52321. doi: 10.1371/journal.pone.0052321.

10. Zhang Q., Zhang Q., Jiang X., et. al. Collaborative ISL1/GATA3 interaction in controlling neuroblastoma oncogenic pathways overlapping with but distinct from MYCN // Theranostics. 2019. Vol. 9, No. 4. Р. 986–1000. doi: 10.7150/thno.30199.

11. Chicard M., Boyault S., Colmet Daage L. et al. Genomic Copy Number Profiling Using Circulating Free Tumor DNA Highlights Heterogeneity in Neuroblastoma // Clin. Cancer Res. 2016. Vol. 22, No. 22. Р. 5564–5573. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0500.

12. Van Roy N., Van Der Linden M., Menten B. et al. Shallow Whole Genome Sequencing on Circulating Cell-Free DNA Allows Reliable Noninvasive Copy-Number Profiling in Neuroblastoma Patients // Clin. Cancer Res. 2017. Vol. 23, No. 20. Р. 6305–6314. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0675.

13. Gassenmaier S., Tsiflikas I., Fuchs J. et. al. Feasibility and possible value of quantitative semi-automated diffusion weighted imaging volumetry of neuroblastic tumors // Cancer Imaging. 2020. Vol. 20 (1). Р. 89. doi: 10.1186/s40644-020-00366-3.

14. Neubauer H., Li M., Müller V.R., Pabst T., Beer M. Diagnostic Value of Diffusion-Weighted MRI for Tumor Characterization, Differentiation and Monitoring in Pediatric Patients with Neuroblastic Tumors // RoFo Fortschritte auf dem Gebiet der Rontgenstrahlen und der Bildgebenden Verfahren. 2017. Vol. 7, No. 189. Р. 640–650. doi: 10.1055/s-0043-108993.

15. Wang H., Chen X., Yu W. et al. Whole-tumor radiomics analysis of T2-weighted imaging in differentiating neuroblastoma from ganglioneuroblastoma/ganglioneuroma in children: an exploratory study // Abdom. Radiol. (NY). 2023. Vol. 48, No. 4. Р. 1372–1382. doi: 10.1007/s00261-023-03862-9.

16. Ghosh A., Yekeler E., Teixeira S.R. Role of MRI radiomics for the prediction of MYCN amplification in neuroblastomas // Eur. Radiol. 2023. Vol. 33, No. 10. Р. 6726–6735. doi: 10.1007/s00330-023-09628-7. Epub 2023 May 13.