Радиотерапия больных раком поджелудочной железы. Прошлое и настоящее: обзор

ВВЕДЕНИЕ: Лечение больных раком поджелудочной железы является одной из  сложных проблем в  современной онкологии. Хирургическое лечение рака поджелудочной железы по-прежнему остается наиболее радикальным методом, но на момент постановки диагноза опухоль признается резектабельной приблизительно у 20% больных. Биологические особенности протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, в первую очередь ее радио- и химиорезистентность, склонность к быстрой диссеминации способствовали развитию комбинированных/комплексных программ лечения, в том числе обусловили развитие методик дистанционной радиотерапии как в сочетании с противоопухолевой лекарственной терапией, так и в самостоятельном варианте лечения.

ЦЕЛЬ: Анализ данных клинических исследований методик радиотерапии в  лечении больных раком поджелудочной железы, а также оценка эффективности и безопасности современных программ лучевой и химиолучевой терапии при этом заболевании.

МАТЕРИАЛЫ И  МЕТОДЫ: Выполнен поиск и  анализ данных литературы на  русском и  английском языках за  период с 1981 по 2023 г. в базах данных Medline/PubMed, РИНЦ/Elibrary, КиберЛенинка, Google Scholar, касающихся проблемы радиотерапии рака поджелудочной железы.

РЕЗУЛЬТАТЫ: В окончательный анализ включены данные 36 источников литературы, посвященных применению лучевой терапии для лечения рака поджелудочной железы как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Проведение крупных клинических рандомизированных исследований радиотерапии рака поджелудочной железы исторически связано с  трудностью набора больных, сложностью методик облучения, а  также большим удельным весом генерализованных форм, что не дает однозначной оценки роли лучевой терапии как самостоятельного метода.

ОБСУЖДЕНИЕ: Анализ представленных литературных источников демонстрирует, что комбинация радиотерапии и современных химиотерапевтических режимов может обеспечить высокий локальный контроль над заболеванием (более 75%) и позволяет достичь общей выживаемости более 20 месяцев.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Данная работа обобщает более чем 40-летний опыт применения лучевой терапии в лечении рака поджелудочной железы, как в  самостоятельном варианте, так и  в комбинации с  химиопрепаратами, демонстрирует эволюцию терапевтических подходов от 2D-планирования до стереотаксических методик, позволяющих достигать высоких показателей локального контроля при низкой частоте тяжелых постлучевых реакций. Широкое внедрение современной ускорительной техники в  повседневную клиническую практику дает возможность использовать дистанционную радиотерапию как в качестве радикального лечения, так и в программах паллиативной помощи, в тех случаях, когда операция невозможна.

1. Набока М.В., Отмахова А.В., Богданчикова П.В., Вьюшков Д.М. Эпидемиология рака поджелудочной железы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023. Т. 211, № 3. С. 17–21 doi: 10.31146/1682-8658-ecg-211-3-17-21.

2. Шахзадова А.О., Старинский В.В., Лисичникова И.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году // Сибирский онкологический журнал. 2023. Т. 22, № 5. С. 5–13. http://doi.org/10.21294/1814-4861-2023-22-5-5-13.

3. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2019 // CA Cancer J. Clin. 2019. Vol. 69. Р. 7–34. http://doi.org/10.3322/caac.21551.

4. Kamisawa T., Wood L.D., Itoi T., Takaori K. Pancreatic cancer // Lancet. 2016. Vol. 388. Р. 73–85. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00141-0.

5. Hishinuma S., Ogata Y., Tomikawa M., Ozawa I., Hirabayashi K., Igarashi S. Patterns of recurrence after curative resection of pancreatic cancer, based on autopsy findings // J. Gastrointest. Surg. 2006. Vol. 10. Р. 511–518. http://doi.org/10.1016/j.gassur.2005.09.016.

6. Conroy T., Paillot B., Francois E. et al. Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer — a Groupe Tumeurs Digestives of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer study // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. Р. 1228–1236. http://doi.org/10.1200/JCO.2005.06.050.

7. Trouilloud I., Dupont-Gossard A.C., Malka D. et al. Fixed-dose rate gemcitabine alone or alternating with FOLFIRI.3 (irinotecan, leucovorin and fluorouracil) in the first-line treatment of patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: an AGEO randomised phase II study (FIRGEM) // Eur. J. Cancer. 2014. Vol. 50. Р. 3116– 3124. http://doi.org/10.1016/j.ejca.2014.09.015.

8. Pelzer U., Schwaner I., Stieler J. et al. Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer: a phase III-study from the German CONKO-study group // Eur. J. Cancer. 2011. Vol. 47. Р. 1676–1681. http://doi.org/10.1016/j.ejca.2011.04.011.

9. Xiong H.Q., Varadhachary G.R., Blais J.C. et al. Phase 2 trial of oxaliplatin plus capecitabine (XELOX) as second-line therapy for patients with advanced pancreatic cancer // Cancer. 2008. Vol. 113. Р. 2046–2052. http://doi.org/10.1002/cncr.23810.

10. So Heun Lee еt al. Survival Benefit of Adjuvant Chemotherapy in Patients with Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Who Underwent Surgery Following Neoadjuvant FOLFIRINOX // Cancer Res Treat. 2023. Vol. 55, No. 3. Р. 956–968. http://doi.org/10.4143/crt.2022.409.

11. Moertel C.G. et al. Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: a randomized comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5-fluorouracil: The Gastrointestinal Tumor Study Group // Cancer. 1981. Oct 15; Vol. 48, No. 8. Р. 1705– 1710. http://doi.org/doi:10.1002/1097-0142(19811015)48:83.0.co;2-4.

12. Gastrointestinal Tumor Study Group. Treatment of locally unresectable carcinoma of the pancreas: comparison of combined-modality therapy (chemotherapy plus radiotherapy) to chemotherapy alone // J. Natl. Cancer Inst. 1998. Vol. 80. Р. 751–755.

13. Klaassen D.J., MacIntyre J.M., Catton G.E. et al. Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas: a randomized comparison of 5-fluorouracil alone with radiation plus concurrent and maintenance 5-fluorouracil — an Eastern Cooperative Oncology Group study // J. Clin. Oncol. 1985. Vol. 3. Р. 373–378. http://doi.org/10.1200/JCO.1985.3.3.373.

14. Klinkenbijl J.H., Jeekel J., Sahmoud T. et al. Adjuvant Radiotherapy and 5-Fluorouracil After Curative Resection of Cancer of the Pancreas and Periampullary Region // Ann. Surg. 1999. Vol. 230, Nо. 6. P. 776–784. http://doi.org/10.1097/00000658-199912000-00006.

15. Neoptolemos J.P., Stocken D.D., Friess H. et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P. 1200–1210. http://doi.org/10.1056/NEJMoa032295.

16. Chauffert B. et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000–01 FFCD/SFRO study // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19. Р. 1592–1599. http://doi.org/10.1093/annonc/mdn281.

17. Loehrer Sr.P.J. et al. Gemcitabine Alone Versus Gemcitabine Plus Radiotherapy in Patients with Locally Advanced Pancreatic Cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group Trial // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. Р. 4105–4112. http://doi.org/10.1200/JCO.2011.34.8904.

18. Hammel P. et al. Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients with Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine with or Without Erlotinib the LAP07 Randomized Clinical Trial // JAMA. 2016. Vol. 315, No. 17. Р. 1844–1853. http://doi.org/10.1001/jama.2016.4324.

19. Hurt C.N. et al. Long-term results and recurrence patterns from SCALOP: a phase II randomised trial of gemcitabine- or capecitabine-based chemoradiation for locally advanced pancreatic cancer // British Journal of Cancer. 2017. Vol. 116. Р. 1264–1270. http://doi.org/10.1038/bjc.2017.95.

20. Morganti A.G. et al. Adjuvant chemoradiation in pancreatic cancer: impact of radiotherapy dose on survival // BMC Cancer. 2019. Vol. 19. Р. 569. http://doi.org/10.1186/s12885-019-5790-2.

21. Li D., Xie K., Wolff R., Abbruzzesse J. Pancreatic cancer // Lancet. 2004. Vol. 363. Р. 1049–1057. http://doi.org/10.1016/S0140–6736(04)15841–8.

22. Neoptolemos J. et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomized, phase 3 trial // Lancet. 2017. Vol. 389 (10073). Р. 1011–1024. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32409-6.

23. Ghaneh Р. et al. Immediate surgery compared with short-course neoadjuvant gemcitabine plus capecitabine, FOLFIRINOX, or chemoradiotherapy in patients with borderline resectable pancreatic cancer (ESPAC5): a four-arm, multicentre, randomised, phase 2 trial // Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023. Vol. 8. Р. 157–168. http://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00348-X.

24. Versteijne E. et al. Preoperative radiochemotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC trial): study protocol for a multicentre randomized controlled trial // Trials. 2016. Vol. 17. Р. 127. http://doi.org/10.1186/s13063-016-1262-z.

25. Versteijne E. et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Versus Upfront Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Long-Term Results of the Dutch Randomized PREOPANC Trial // J. Clin. Oncol. 2022. Vol. 40. Р. 1220–1230. http://doi.org/10.1200/JCO.21.02233.

26. Cloyd J. et al. Neoadjuvant Therapy for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9. Р. 1129. http://doi.org/10.3390/jcm9041129.

27. Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009. Vol. 76, No. 3. http://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2009.09.040.

28. Лебедева Ж.С., Литвинов А.П. Анализ данных QUANTEC по толерантным дозам облучения сердца и новые клинические данные // Лучевая диагностика и терапия. 2017. № 4. С. 68–74. https://doi.org/10.22328/2079-5343-2017-4-68-74.

29. Hoyer et al. Phase-II study on stereotactic radiotherapy of locally advanced pancreatic adenocarcinoma // Radiother. Oncol. 2005. Vol. 76. Р. 48–53. http://doi.org/10.1016/j.radonc.2004.12.022.

30. Pollom E. et al. Single-versus multifraction stereotactic body radiation therapy for pancreatic adenocarcinoma: Outcomes and Toxicity // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014. Vol. 90, No. 4. Р. 918–925. http://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.06.066.

31. Schellenberg et al. Single-fraction stereotactic body radiation therapy and sequential gemcitabine for the treatment of locally advanced pancreatic cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. Vol. 81, No. 1. Р. 181–188. http://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2010.05.006.

32. Mahandevan A. et al. Stereotactic body radiotherapy and gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2010. Vol. 78, No. 3. Р. 735–742. http://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2009.08.046.

33. Mahandevan A. et al. Induction gemcitabine and stereotactic body radiotherapy for locally advanced nonmetastatic pancreas cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. Vol. 81, No. 4. Р. e615-e622. http://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2011.04.045.

34. Polistina F. et al. Unresectable locally advanced pancreatic cancer: A multimodal treatment using neoadjuvant chemoradiotherapy (Gemcitabine plus stereotactic radiosurgery) and subsequent surgical exploration // Ann. Surg. Oncol. 2010. Vol. 17. Р. 2092–2101. http://doi.org/10.1245/s10434-010-1019-y.

35. Rwigema J. et al. Stereotactic body radiotherapy in the treatment of advanced adenocarcinoma of the pancreas // Am. J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 34. Р. 63–69. http://doi.org/10.1097/COC.0b013e3181d270b4.

36. Katz M.H.G. et al. Efficacy of Preoperative mFOLFIRINOX vs mFOLFIRINOX Plus Hypofractionated Radiotherapy for Borderline Resectable Adenocarcinoma of the Pancreas // JAMA Oncol. 2022. Sep; Vol. 8, No. 9. Р. 1263–1270. http://doi.org/10.1001/jamaoncol.2022.2319.