ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КОМПЛЕКСА MN(II) С ГЕКСАМЕТИЛПРОПИЛЕНАМИНОКСИМОМ В КАЧЕСТВЕ ПАРАМАГНИТНОГО КОНТРАСТНОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Цель исследования. Предпринята попытка получить комплекс Mn-гексаметилпропиленаминоксим (Mn-ГМПАО, Мангоксим) и оценить в эксперименте возможность использования его как парамагнитного средства для контрастного усиления при МРТ-визуализации опухолей. Материалы и методы. Синтез ГМПАО по методике R. D. Neirinckx и соавт. (1987), в модификации J. Pijarowska-Kruszyna и соавт. (2017), без разделения рацемических форм. Mn-ГМПАО получали смешением в водной среде ГМПАО и карбоната марганца, с pH 6,2–6,5, концентрация в растворе 0,5 M. Выполнены квантовохимические расчеты структуры Mn-ГМПАО методом функционала плотности DFT rb3lyp/6–31+g(d,p) для изолированных молекул и водных растворов. МРТ накопления MnГМПАО проведена у 12 лабораторных мышей с саркомой Льюиса. Сканирование в Т1-взвешенном спин-эхо режиме, TR=500 мс, TE=15 мс, матрица 256×256, поле зрения 15×15 см, срез 3 мм, на 15–17-й минуте и на 55–60-й минуте после внутривенного введения. Поглощение Mn-ГМПАО оценивалось с расчетом индекса усиления (ИУ): ИУ=(Инт. T1-взв.МРТ)Mn-ГМПАО/(Инт. T1-взв.МРТ)исходн. Результаты. N,N-Mn-диоксим термодинамически более стабилен, чем O,O-Mn-диоксим, на 50,5 ккал/моль, и в природе образуется только он. R1 — релаксивность Mn-ГМПАО 3,35 1/(мМ•с), меньше, чем R1 гадопентетата в тех же условиях — 3,96 1/(мМ•с). Наибольшая величина ИУ в ранние сроки после инъекции Mn-ГМПАО отмечена для перевитой опухоли (3,36±0,31) и для легких (3,07±0,43). На сроке 60–90 мин ИУ опухоли снижался до 1,58±0,14, но был больше, чем для легких на этом сроке (1,37±0,19), и больше, чем для любой другой локализации. Заключение. Комплекс Mn-ГМПАО обладает свойствами, достаточными для использования как парамагнетика для МРТ и вероятно позволит более селективно контрастировать опухолевые новообразования.

1. Субботин Ю.А., Бахтиозин Р.Ф. Последние достижения магнитно-резонансной томографии всего тела в онкологии // Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2018. № 8 (3). С. 74–82.

2. Коростышевская А.М. Диагностические возможности магнитнорезонансной спектроскопии (обзор перспективных направлений) // Медицинская визуализация. 2007. № 3. С. 130–143.

3. Шимановский Н.Л., Епинетов М.А., Мельников М.Я. Молекулярная и нанофармакология. М.: Физико-математическая литература, 2009. 624 с.

4. Трофимова Т.Н., Шимановский Н.Л. Новые возможности улучшения дифференциальной диагностики инсульта и опухолей головного мозга с помощью МРТ с контрастным усилением гадовистом // Лучевая диагностика и терапия. 2016. № 2 (7). С. 93–109.

5. Шимановский Н.Л. 20 лет клинического применения магнитнорезонансных контрастных средств // Д и интервенционная радиология. 2009. № 3 (1). С. 5–13.

6. Раптанова В.А., Сперанская А.А., Прошин С.Н. Контраст-индуцированные нефропатии. Педиатр. 2016. № 7 (1). С. 97–105.

7. Beam A.S., Moore K.G., Gillis S.N., Ford K.F., Gray T., Steinwinder A.H., Graham A. GBCAs and Risk for Nephrogenic Systemic Fibrosis // Radiol. Technol. 2017. Jul; Vol. 88 (6). Р. 583–589.

8. Ussov W.Yu., Belyanin M.L., Kovalenko A.Yu., Bezlepkin A.I., Filimonov V.D., Shimanovsky N.L. Evaluation of manganese dimercaptosuccinate (Mn-DMSA) complex as contrast agent for paramagnetic enhancement in MRI studies of malignant fibroepithelial tumors in animals // Russian Elelctronic journal of Radiology. 2017. Vol. 7, No. 4. С. 108–116.

9. Носатовский И.А. Лечение «марганцевого паркинсонизма», вызванного злоупотреблением наркотиками // Наркология. 2013. № 12 (4). С. 40–46.

10. Шестова Г.В., Иванова Т.М., Ливанов Г.А., Сизова К.В. Токсические эффекты марганца как фактор риска для здоровья населения // Медицина экстремальных ситуаций. 2014. № 4. С. 59–65.

11. Скальный А.В. Микроэлементы. М.: Эксмо, 2010. 286 с.

12. Neirinckx R.D., Canning L.R., Piper I.M., Nowotnik D.P., Pickett R.D., Holmes R.A., Volkert W.A., Forster A.M., Weisner P.S., Marriou J.A., Chaplin S.B. Technetium-99m d,l-HM-PAO: A New Radiopharmaceutical for SPECT Imaging of Regional Cerebral Blood Perfusion // J. Nucl. Med. 1987. Vol. 28. Р. 191–202.

13. Pijarowska-Kruszyna J., Karczmarczyk U., Jaroń A. ,Laszuk E., Radzik M., Garnuszek P., Mikołajczak R. New synthesis route of active substance d,l-HMPAO for preparation 99mTc Exametazime // Nuclear Medicine Review. 2017. Vol. 20 (2). Р. 88–94. DOI: 10.5603/NMR.2017.0014.

14. Andersen A.R. 99mTc-D,L-hexamethylene-propyleneamine oxime (99mTc-HMPAO): basic kinetic studies of a tracer of cerebral blood flow // Cerebrovasc Brain Metab. Rev. 1989. Vol. 1 (4). Р. 288–318.

15. Pettersson H., Slone R.M., Spanier S., Gillespie Th., Fitzsimmons J.R., Scott K.N. Musculoskeletal Tumors: T1 and T2 relaxation Times // Radiology. 1988. Vol. 167. Р. 783–785.

16. Зевацкий Ю.Э., Самойлов Д.В. Эмпирический метод учета влияния растворителя на константы диссоциации карбоновых кислот // Журнал органической химии. 2008. № 44 (1). С. 59–68.

17. Kaviani S., Shahab S., Sheikhi M., Ahmadianarog M. DFT study on the selective complexation of meso-2,3-dimercaptosuccinic acid with toxic metal ions (Cd2+, Hg2+ and Pb2+) for pharmaceutical and biological applications // Journal of Molecular Structure. 2019. Vol. 1176. Р. 901–907.

18. Saha G.B., MacIntyre W.J., Go R.T. Radiopharmaceuticals for brain imaging // Semin. Nucl. Med. 1994. Vol. 24 (4). Р. 324–349.

19. Шимановский Н.Л. Оценка морфологических изменений и функции гепатобилиарной системы с помощью гадоксетовой кислоты (примовиста) // Анналы хирургической гепатологии. 2014. Т. 19 (2). С. 42–48.

20. Усов В.Ю., Белянин М.Л., Кодина Г.Е., Афанасьев С.А., Безлепкин А.И., Гуляев В.М., Шимановский Н.Л. МР-томография миокарда с парамагнитным контрастным усилением Mnетоксиизобутилизонитрилом (Mn-МИБИ) в эксперименте // Медицинская визуализация. 2016. № 1. С. 31–38.

21. Усов В.Ю., Скопинаро Ф., Попадич С., Медведева А.А., Обрадович В., Барышева Е.В., Петрович Н., Величко С.А., Стуканов С.Л. Сцинтиграфическая визуализация рака молочной железы с помощью 99mTc-гексаметилпропиленаминоксима (Теоксима) // Медицинская визуализация. 2002. № 3. С. 113–116.

22. Солодянникова О.И., Скляр С.Ю., Войт Н.Ю., Джужа Д.О., Шмаков Ю.Г. Алгоритм применения маммосцинтиграфии в комплексной диагностике рака молочной железы // Український радіологічний журнал. 2010. Т. 18 (3). С. 326–330.

23. Collazo De La Maza A.A., Borrón Molino M.C., Quesada Cepero W., Rebustillo M., León Landín V., Sánchez Monzón I., Ortiz R.M., Oliver B., Abreu M., Oliva González J.P. Detection of the cutaneous melanomas, their metastasis and relapses by scintigraphies with 99mTc-HMPAO // Rev. Esp. Med. Nucl. 2002. Vol. 21 (1). Р. 17–23.

24. Durak H., Durak I., Capa Kaya G., Değirmenci B., Ada E., Kargi A. 99mTc-HMPAO and Tl-201 uptake patterns in a malignant undifferentiated orbital neoplasm // Clin. Nucl. Med. 2001. Vol. 26 (7). Р. 651–652.

25. Макeєв С.С. Однофотонна емісійна комп’ютерна томографія у діагностиці пухлин головного мозку: дис. д-ра мед. наук: спец. 14.01.23.— променева діагностика, променева терапія. Киев, 2008. 290 с.

26. Макеев С.С., Коваль С.С., Гук Н.А. Применение радиофармпрепаратов для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии аденом гипофиза // Український нейрохірургічний журнал. 2014. № 2. С. 20–24.

27. Pljesa-Ercegovac M., Savic-Radojevic A., Matic M., Coric V., Djukic T., Radic T., Simic T. Glutathione Transferases: Potential Targets to Overcome Chemoresistance in Solid Tumors // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19 (12). pii: E3785. DOI: 10.3390/ijms19123785.

28. Ussov W.Y., Aktolun C., Myers M.J., Jamar F., Peters A.M. Granulocyte margination in bone marrow: comparison with margination in the spleen and liver // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1995. Vol. 55 (1). Р. 87–96.