Может ли метаболическая характеристика диффузной глиомы при ПЭТ/КТ с ¹¹С-метионином служить маркером ее IDH-статуса? Кросс-секционное исследование

ВВЕДЕНИЕ: С 2016 года молекулярные маркеры, в частности, мутация гена, кодирующего ферменты изоцитратдегидрогеназы (IDH) 1 и 2, введены в качестве классифицирующего признака церебральных глиом, который влияет на прогноз заболевания. Поиск неинвазивных биомаркеров молекулярного профиля глиом необходим для повышения качества предоперационной диагностики, идентификации пациентов с хорошим и неблагоприятным прогнозом и определения тактики лечения.

ЦЕЛЬ: Изучение зависимости между IDH-генотипом диффузных церебральных глиом и метаболическими биомаркерами по результатам ПЭТ/КТ с ¹¹С-метионином.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: Ретроспективному анализу подвергнуты результаты ПЭТ/КТ с ¹¹С-метионином 260 больных в возрасте от 18 до 75 лет (медиана 40 лет) с глиальными опухолями головного мозга до начала лечения. На основе патоморфологического и молекулярного исследований операционного материала, включая определение мутации в гене изоцитратдегидрогеназы 1 (IDH1), диффузные глиомы были классифицированы согласно классификации опухолей ЦНС ВОЗ (2016). Метаболические биомаркеры включали вычисление индексов накопления (ИН) ¹¹С-метионина (ИНмакс, ИНпик и ИНопух) а также метаболического объема опухоли.

Статистика. Для сравнения групп пациентов использованы непараметрические тесты. ROC-анализ применен для определения информативности выбранных предикторов молекулярного статуса глиомы и их пороговых величин. Использованы статистические программы Statistica 10,0 и MedCalc. Величина p<0,05 рассматривалась как значимая.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли взрослого типа согласно классификации ВОЗ (2016) были разделены на три группы: астроцитарные глиомы с мутацией в гене IDH1 (IDH1 mut) (n=95), астроцитарные глиомы без мутации в гене IDH1 (IDH1 wt) (n=103) и IDH1-мутантные олигодендроглиомы (n=62). Установлены значимые различия всех ИН между тремя молекулярными группами глиом. Порог ИНмакс, равный 2,27, разграничил IDH1 wt и IDH1 mut глиомы с чувствительностью 61% и специфичностью 77% (площадь под кривой AUC — 0,752). При рассмотрении подгрупп глиом, однородных по мутационному статусу гена IDH1 или степени злокачественности, дополнительно установлена зависимость ИН от гистотипа глиомы и ее градации. В мутантных олигодендроглиомах ИН был значимо выше, чем в мутантных астроцитомах, а в IDH1 wt астроцитомах значимые различия ИН установлены между Grade 2 и Grade 3–4. ИНмакс не был предиктором типа глиомы согласно классификации ВОЗ 2016, но позволил с чувствительностью 65% и специфичностью 89% (AUC 0,848) при пороге ИН >2,7 диагностировать кластер злокачественных глиом, включающий глиобластому Grade 4 IDH1 wt, астроцитому Grade 3 IDH1 wt, а также олигодендроглиому Grade 3 IDH1 mut. Сильная корреляция между изученными вариантами индекса накопления ¹¹С-метионина позволяет использовать в диагностике любой индекс. Значимых различий метаболического объема опухоли между молекулярными типами глиом не установлено.

ОБСУЖДЕНИЕ: Предоперационное разграничение типа глиомы согласно классификации опухолей ЦНС ВОЗ 2016 г. на основе результата ПЭТ/КТ с ¹¹С-метионином имеет существенные ограничения вследствие множества факторов, влияющих на его захват. В астроцитарных глиомах высокий ИН ассоциирован со злокачественной глиомой, имеющей дикий тип гена IDH1, однако отсутствие различий ИН между этими глиомами и Grade 3 IDH1-мутантными олигодендроглиомами не позволяет уверенно судить об IDH1-статусе опухоли при отсутствии других лучевых признаков гистотипа глиомы. Отсутствие различий ИН между астроцитомами Grade 2 и Grade 3 с мутацией в гене IDH1 поддерживает мнение об их рассмотрении как единой подгруппы менее агрессивных глиом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Метаболические биомаркеры при ПЭТ/КТ с ¹¹С-метионином имеют ограниченную информативность в предоперационном суждении об IDH-статусе диффузной глиомы. Высокий ИН ¹¹С-метионина ассоциирован со злокачественной глиомой, имеющей дикий тип гена IDH1 или олигодендроглиальную структуру.

1. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G. et al. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: A summary // Acta. Neuropathol. 2016. Vol. 131, No. 6. Р. 803–820. doi: 10.1007/s00401-016-1545-1.

2. Кобяков Г.Л., Абсалямова О.В., Поддубский А.А. Лодыгина К.С., Кобякова Е.А. Классификация ВОЗ первичных опухолей центральной нервной системы 2016 г.: взгляд клинициста // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. 2018. № 3. C. 88–96.

3. Гомзина Н.А., Кузнецова О.Ф. Получение L-[метил-(11C)]метионина высокой энантиомерной чистоты путем on-line-11С-метилирования L-гомоцистеинтиолактонгидрохлорида // Биоорганическая химия. 2011. Т. 37, № 2. С. 216–222.

4. Lopsi E., Riva M., Olivari L. et al. Prognostic value of molecular and imaging biomarkers in patients with supratentorial glioma // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2017. Vol. 44. Р. 1155–1164. doi: 10.1007/s00259-017-3618-3.

5. Kim D., Chun J-H., Kim S.H. et al. Re-evaluation of the diagnostic performance of 11C-methionine PET/CT according to the WHO classification of cerebral gliomas // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2019. Vol. 46, No. 8. Р. 1678–1684. doi: 10.1007/s00259-019-04337-0.

6. Nakajo K., Uda T., Kawashima T. et al. Diagnostic performance of [11C]methionine positron emission tomography in newly diagnosed and untreated glioma based on the revised World Health Organization 2016 classification // World Neurosurgery. 2021. Vol. 148. Р. 471–481. doi: 10.1016/j.wneu.2021.01.012.

7. Takei H., Shinoda J., Ikuta S. et al. Usefulness of positron emission tomography for differentiating gliomas according to the 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system // J. Neurosurg. 2019. Vol. 16. pp. 1–10. doi: 10.3171/2019.5.JNS19780.3

8. Verger A., Stoffels G., Bauer E.K. Static and dynamic 18F-FET PET for the chararcterization of gliomas defined by IDH and 1p/19q status // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2018. Vol. 45. Р. 443–451. doi: 10.1007/s00259-017-3846-6.

9. Verrermann F., Suchorska B., Unterrainer M. et al. Non-invasive prediction of IDH-wildtype genotype in gliomas using dynamic 18F-FET PET // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2019. Vol. 46, No. 12. Р. 2581–2589. doi: 10.1007/s00259-019-04477-3.

10. Kudulaiti N., Zhang H., Qui T. et al. The relationship berween IDH1 mutation status and metabolic imaging in nonenhancing supratentorial diffuse gliomas: a 11CMET PET study // Molecular Imaging. 2019. Vol. 18. Р. 1–8. doi: 10.1177/1536012119894087.

11. Okita Y., Shofuda T., Kanematsu D. et al. The association between 11C-methionine uptake, IDH gene mutation, and MGMT promoter methylation in patients with grade II and III gliomas // Clinical Radiology. 2020. Vol. 75, No. 8. Р. 622–628. doi: 10.1016/j.crad.2020.03.033.

12. Ninatti G., Sollini M., Bono B. et al. Preoperative [11C]methionine PET to personalize treatment decisions in patients with lower-grade gliomas // Neuro Oncol. 2022. Vol. 24, No. 9. Р. 1546–1556. doi: 10.1093/neuonc/noac040.

13. Song S., Wang L., Yang H. et al. Static 18F-FET and DSC-PWI based on hybrid PET/MR for the prediction of gliomas defined by IDH and 1p/19q status // Eur. Radiol. 2021. Vol. 31, No. 6. pp. 4087–4096. doi: 10.1007/s00330-020-07470-9.

14. Louis D.N., Perry A., Wesseling P. et al. The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary // Neuro-Oncol. 2021. doi: 10.1093/neuonc/noab106.

15. Yoda R., Marxen T., Longo L. et al. Mitotic index thresholds do not predict clinical outcome for IDH-mutant astrocytoma // J. Neuropat. Exp. Neurology. 2019. Vol. 78, No. 11. Р. 1002–1010. doi: 10.1093/jnen/nlz082.

16. Komori T. Grading of adult diffuse gliomas according to the 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system // Lab. Invest. 2022. Vol. 102, No. 2. pp. 126–133. doi: 10.1038/s41374-021-00667-6.

17. Прокудин М.Ю., Мартынов Б.В., Свистов Д.В. и др. Генетические биологические маркеры глиальных опухолей головного мозга: мутации в генах изоцитратдегидрогеназ 1 и 2 // Сибирский онкологический журнал. 2020. Т. 19, № 4. С. 59–66. doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-4-59-66.

18. Yano H, Miwa K., Nakayama N. et al. Differentiation of astrocytoma between grades II and III using a combination of methionine positron emission tomography and magnetic resonance spectroscopy // World Neurosurgery. 2023. X 19. 100193. doi: 10.1016/j.wnsx.2023.100193.

19. Franceschi E., De Biase D., Di Nunno V. et al. IDH1 non-canonical mutations and survival in patients with glioma // Diagnostics. 2021. Vol. 11. Р. 342. doi: 10.3390/diagnostics11020342.